図14■1銅の体内代謝SOD：スーパーオキシドジスムターゼ腸粘膜から吸収された銅は門脈を介して肝臓に取り込まれ，一部は肝臓からセルロプラスミンとして血液中に分泌され，大部分は胆管に排泄される．血液中の銅の約90%はセルロプラスミン銅である．尿中での排泄は微量である．図14■2正常細胞での銅の代謝CTR1：copper transporter 1，COX：シトクロムcオキシダーゼ，ATP7A⊘B：copper⊖transporting P⊖type ATPase A⊘B，SOD：スーパーオキシドジスムターゼ細胞膜にあるCTR1で銅は細胞内のサイトソルに取り込まれる．サイトソルに取り込まれた銅は，COX1，CCC2，ATOX1（HAH1）の銅シャペロンにより，それぞれミトコンドリアのチトクロームCオキシダーゼ，サイトソルのZn⊘Cuスーパーオキシドジスムターゼ（SOD），Golgi体膜にあるATP7AまたはATP7Bに運ばれる．ANP23図14■3ATP7AおよびATP7Bの模式図ATP7AとATP7Bは構造が非常に類似しており，細胞のサイトソルからGolgi体への銅の輸送を司っている．ATP7Bは肝細胞で作用しており，ATP7Aは肝細胞以外の全身のほとんどの細胞で作用している．ン結合銅で，残りの約10%はアルブミンやアミノ酸と結合している（図14■1）17）．血清中の銅は全身の細胞の細胞膜に存在する銅輸送蛋白であるCTR1で細胞内サイトソルに取り込まれる．サイトソルに取り込まれた銅は，COX1，CCC2，ATOX1（HAH1）の銅シャペロンにより，それぞれミトコンドリアのチトクロームCオキシダーゼ，サイトソルのZn/Cuスーパーオキシドジスムターゼ（SOD），Golgi体膜にあるATP7AまたはATP7Bに運ばれる（図14■2）18）．ATP7AとATP7Bは構造が非常に類似しており，サイトソルからGolgi体への銅の輸送を司っている（図14■3）．ATP7Bは肝細胞で作用しており，ATP7Aは肝細胞以外の全身のほとんどの細胞で作用している18）． 本症患者では，腸管でのATP7A欠損により，食事中の銅は腸粘膜に蓄積し，体内に吸収されない．その結果，体内は銅欠乏になり，銅酵素活性が低下し，様々な症状を呈する（表14■1）18）．さらに，銅はサイトソルからGolgi体内に輸送されない．その結果，Golgi体は銅欠乏になり，分泌銅酵素の活性低下をきたす．一方，細胞内では，銅はサイトソルのメタロチオネインと結合して蓄積する（図14■4，14■5）． 血液脳関門を構成する脳血管内皮細胞やアストロサイトにもATP7Aが関与しているので，Men-kes病では，血液脳関門にも銅が蓄積し，神経細胞は著明な銅欠乏になる．銅を非経口的に投与しても，血液脳関門に銅が蓄積し，神経障害は改善しない（図14■6）19■21）．しかし，血液脳関門の病態が未熟な時期（新生児時期）に，銅を非経口的に投与すると，銅はある程度神経細胞に輸送され，神経障害もある程度予防できる22■24）． 培養皮膚線維芽細胞にも銅が蓄積しており，培養皮膚線維芽細胞の銅濃度が高値であれば，確定診断ができる6）．14 Menkes病体内100mg 赤血球5.5mg（SOD）脳20mg，筋35mg，結合織10mg20mg/日血液セルロプラスミン4.3mgアルブミン/ヒスチジン0.2mg腎臓5mg肝臓1～2mg/日胆管1～2mg/日尿＜50μg/日食事摂取銅（2mg/日）十二指腸便2mg/日N末端CPCCPCCuCuCuCuCuCuCuCTR1ATPC末端サイトソルGolgi体ATP7A/BGolgi体ATP7A/BATOX1CCSCOX17COX血液SOD1ミトコンドリアATP7BMTMT
元のページ ../index.html#67